科技日?qǐng)?bào)記者?張佳星 策劃 劉莉 李坤
2003年，人類(lèi)基因組測(cè)序計(jì)劃完成，至今已有20年。當(dāng)年的“大工程”花費(fèi)38億美元，而20年后的今天，基因組測(cè)序成本已下跌8個(gè)“0”，降至不到100美元。
降價(jià)讓很多事情成為可能——
中國(guó)工程院院士詹啟敏說(shuō)，我們認(rèn)識(shí)腫瘤的時(shí)候不僅僅是用肝胰肺腎來(lái)區(qū)分，還可以把腫瘤細(xì)胞變異的DNA分子當(dāng)作腫瘤“ID”。通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序深入了解腫瘤，可破解“ID”對(duì)應(yīng)的密碼，開(kāi)發(fā)出對(duì)應(yīng)療法，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。
中國(guó)科學(xué)院院士楊煥明說(shuō)，現(xiàn)在成本降低后，很多以前舍不得測(cè)的基因組類(lèi)別現(xiàn)在都能測(cè)序了，比如疾病基因組、藥物基因組等。基因“解碼”能夠提高對(duì)疾病特別是腫瘤的理解，助力早期診斷和個(gè)性化治療，讓一些疾病的發(fā)病率進(jìn)一步降低，治愈率進(jìn)一步提高。
人類(lèi)基因組計(jì)劃在解碼“生命天書(shū)”的同時(shí)，也讓基因組測(cè)序技術(shù)駛向了廣闊的應(yīng)用藍(lán)海。但很多人會(huì)問(wèn)，基因組測(cè)序大幅降價(jià)了，為什么還不能實(shí)現(xiàn)“隨手測(cè)”？秋冬季呼吸道疾病高發(fā)，如果咳嗽發(fā)熱的人能“隨手測(cè)”出感染了哪種病原體不就能更快地對(duì)癥下藥嗎？
與曼哈頓原子彈計(jì)劃、阿波羅登月計(jì)劃并稱(chēng)為二十世紀(jì)三大科學(xué)計(jì)劃的人類(lèi)基因組計(jì)劃給人類(lèi)帶來(lái)了什么？測(cè)序技術(shù)什么時(shí)候可以像智能手機(jī)一樣隨手可用？科技日?qǐng)?bào)記者就此采訪了多位專(zhuān)家。
2022年，國(guó)際科學(xué)團(tuán)隊(duì)完成第一個(gè)完整的、無(wú)間隙的人類(lèi)基因組序列。
以“1%”開(kāi)了個(gè)好頭
“基因組測(cè)序技術(shù)現(xiàn)在有了，要用它做些什么？”2006年，國(guó)家“863”計(jì)劃（國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃）在人民大會(huì)堂召開(kāi)專(zhuān)家組會(huì)議，時(shí)任“863”計(jì)劃“功能基因組與蛋白質(zhì)組”重大項(xiàng)目首席科學(xué)家的楊煥明剛一坐下，就問(wèn)坐在身邊的863計(jì)劃生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜医M組長(zhǎng)詹啟敏。
兩人不謀而合：應(yīng)該立刻在我國(guó)開(kāi)展腫瘤基因組學(xué)的研究。
這次簡(jiǎn)短的談話(huà)，不僅讓基因組學(xué)和醫(yī)學(xué)兩大領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)跨界融合，也成為我國(guó)進(jìn)行腫瘤基因組學(xué)研究的起點(diǎn)。
“我們倆先形成了一個(gè)初步的研究框架，然后與科技部溝通。得到相關(guān)部門(mén)的理解和支持后，我國(guó)開(kāi)啟了人類(lèi)腫瘤基因組項(xiàng)目。”詹啟敏回憶道。
幾乎同一時(shí)間，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所開(kāi)啟了癌癥基因組圖譜計(jì)劃。
“大家都希望能讓基因測(cè)序這一新技術(shù)盡快造福人類(lèi)。”詹啟敏說(shuō)，無(wú)論是國(guó)際上還是我國(guó)都在第一時(shí)間以腫瘤為切入點(diǎn)開(kāi)展“基建式”的解碼分析研究。
由于起步早、進(jìn)展好，中國(guó)后來(lái)成功加入國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟，并在該聯(lián)盟中發(fā)揮了重要作用。
能夠在基因組學(xué)研究領(lǐng)域始終保持不落人后，得益于我國(guó)二十多年前對(duì)人類(lèi)基因組計(jì)劃的積極參與——
歷時(shí)13年的人類(lèi)基因組計(jì)劃，在多年籌備后終于在1990年正式啟動(dòng)，隨后美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本等相繼加入，計(jì)劃用1美元破譯1對(duì)堿基（組成人類(lèi)遺傳序列“密碼”的最小單元，可理解為一個(gè)數(shù)字或字母）的投入，測(cè)定組成人類(lèi)基因組的30億個(gè)堿基對(duì)序列。
1997年，由中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)青年委員會(huì)組織的青年遺傳學(xué)工作者討論會(huì)在張家界召開(kāi)，楊煥明、汪建、于軍等科學(xué)家倡議中國(guó)也加入其中。這一工作隨后得到中國(guó)科學(xué)院和國(guó)家南、北方基因組中心同行的支持。1999年7月，中國(guó)向人類(lèi)基因組計(jì)劃提出申請(qǐng)。
1999年9月1日，楊煥明在第五次人類(lèi)基因組測(cè)序戰(zhàn)略會(huì)議上表示，中國(guó)有能力在2000年4月完成1%的任務(wù)，并遞交了已經(jīng)完成的人類(lèi)基因組序列的70萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)測(cè)序結(jié)果，讓與會(huì)者相信中國(guó)有能力參與和完成申領(lǐng)的任務(wù)。
最終，中國(guó)得到完成人類(lèi)3號(hào)染色體短臂上一個(gè)約30Mb區(qū)域的測(cè)序任務(wù)。該區(qū)域約占人類(lèi)整個(gè)基因組的1%。
“首先需要人，人到哪里去找？”談起中國(guó)參與人類(lèi)基因組計(jì)劃的籌備階段，楊煥明記憶猶新，基因測(cè)序是個(gè)技術(shù)活，還不是光出力就行。時(shí)間很緊張，好不容易湊齊了一百多人，1個(gè)月的訓(xùn)練時(shí)間又把僅有6個(gè)月的任務(wù)完成期用去一段，時(shí)間愈發(fā)捉襟見(jiàn)肘。
一張發(fā)黃的照片記錄了當(dāng)時(shí)的測(cè)序場(chǎng)景。黑板上滿(mǎn)是測(cè)算數(shù)據(jù)，演算紙一摞一摞占滿(mǎn)了不大的辦公室。“拿到正式批準(zhǔn)后，團(tuán)隊(duì)只有6個(gè)月的時(shí)間，怎么辦？”楊煥明說(shuō)，團(tuán)隊(duì)對(duì)參加國(guó)際大項(xiàng)目的認(rèn)識(shí)高度統(tǒng)一，也對(duì)學(xué)習(xí)一項(xiàng)新技術(shù)充滿(mǎn)熱情，加班加點(diǎn)、不眠不休是常有的事。
就這樣，在2000年的春夏之交，百余人耗時(shí)6個(gè)月，高質(zhì)量地解碼了人類(lèi)基因組序列的1%。
研究人員正進(jìn)行人類(lèi)基因組測(cè)序，以更好地識(shí)別罕見(jiàn)疾病。
價(jià)格走向平民化
20年來(lái)，技術(shù)不斷迭代。
2023年，利用最新測(cè)序設(shè)備進(jìn)行超過(guò)400人的全基因組測(cè)序耗時(shí)僅需2.5天。
測(cè)序技術(shù)已實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化、智能化迭代。如今的測(cè)序場(chǎng)景已經(jīng)完全沒(méi)有了20年前“黑板上討論、演算紙上驗(yàn)證”的模樣。
一個(gè)六軸機(jī)械臂位于中心，不同的功能單元環(huán)繞著它，除此之外還有兩條四軸機(jī)械臂“助手”輔助“主臂”工作，進(jìn)行基因測(cè)序。它們旋轉(zhuǎn)、停頓、放樣、配合分秒不差、毫厘不偏。控溫、指示、判讀，一切發(fā)生在毫秒之間。
最先進(jìn)的基因測(cè)序流程已經(jīng)幾乎完全由機(jī)器掌控。指甲蓋大小的芯片上，有成千上萬(wàn)個(gè)小反應(yīng)器組成測(cè)序單元。所有操作需要的速度和精度是人力難以企及的，全流程自動(dòng)化串聯(lián)將人力的不確定性完全剔除。當(dāng)年的任務(wù)如果放在今天，人力和耗時(shí)都將大幅下降。
20年來(lái)，基因測(cè)序價(jià)格的每一次“斷崖式”下降都成為引發(fā)關(guān)注的焦點(diǎn)。“人類(lèi)基因組計(jì)劃完成過(guò)程中創(chuàng)新了很多方法和拼接算法。隨著效率不斷提高，那之后幾年，測(cè)序成本下降規(guī)律一直符合摩爾定律。”華大生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)徐訊說(shuō)，但那時(shí)，給人體30億對(duì)堿基測(cè)序仍是“大工程”。因?yàn)楹芏嗉夹g(shù)還不普及，比如40年前的計(jì)算機(jī)，龐大而昂貴，普通人根本用不起。
2007年5月31日，DNA之父詹姆斯·沃森拿到了裝有他本人基因組圖譜數(shù)據(jù)的光盤(pán)。這是世界上第1份個(gè)人版基因組圖譜，花費(fèi)了100萬(wàn)美元，不及當(dāng)年38億美元的萬(wàn)分之三。
“一條由數(shù)十億堿基串起的‘鏈子’要進(jìn)行測(cè)序，不可能整條鏈進(jìn)行，需要斷裂成小片段測(cè)序后再拼接起來(lái)。”徐訊說(shuō)，測(cè)量一個(gè)人的基因組聽(tīng)起來(lái)像測(cè)量一條序列，但其實(shí)要進(jìn)行無(wú)數(shù)條序列的測(cè)序。這就是為什么一次能進(jìn)行大量測(cè)量的高通量技術(shù)一“入場(chǎng)”就再次改變了成本下降的曲線(xiàn)。
2008年，以高通量技術(shù)為“底氣”，基因測(cè)序行業(yè)提出5000美元的成本目標(biāo)。五年后的高通量測(cè)序更成熟、更高效，也實(shí)現(xiàn)了5000美元的目標(biāo)。這是基因測(cè)序走向平民化的第一步。
“人們相信成本可以再降，信息化、自動(dòng)化、智能化，以及生物信息處理效率相關(guān)的算力算法等都在演進(jìn)。”徐訊說(shuō)，測(cè)序技術(shù)越來(lái)越趨近普通人負(fù)擔(dān)得起的價(jià)格，一個(gè)人的基因組測(cè)序成本終于在2023年降至不到100美元。
應(yīng)用“富礦”正在開(kāi)采
“人類(lèi)基因組計(jì)劃之前，我們期待很多問(wèn)題會(huì)隨著測(cè)序完成而解決，但現(xiàn)實(shí)表明問(wèn)題不是單純基因組這一門(mén)技術(shù)就能解決。”詹啟敏坦言，基因組計(jì)劃已經(jīng)不斷拓展，發(fā)展成為涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)等多個(gè)組學(xué)的生命組學(xué)研究。
“如果把人體比作計(jì)算機(jī)，可以認(rèn)為底層系統(tǒng)相同，但程序選擇和進(jìn)程不同。打開(kāi)哪個(gè)App，運(yùn)行哪段指令，都是有規(guī)律的，是什么樣的規(guī)律目前卻沒(méi)有答案。”徐訊說(shuō)。
在基因組測(cè)序被證明可行之后，各種各樣的測(cè)序技術(shù)發(fā)展起來(lái)，解碼生命活動(dòng)的各個(gè)層面，它們有著相同的經(jīng)歷：從昂貴到普及、從單個(gè)到大批量……
如果說(shuō)2003年完成的人類(lèi)基因組測(cè)序掌握了一片葉子的主脈絡(luò)和共性輪廓，那么，單細(xì)胞測(cè)序的任務(wù)就是清楚展現(xiàn)每片葉子的高清脈絡(luò)。“能想象嗎？2010年的單細(xì)胞測(cè)序還需要拿吸管把細(xì)胞一個(gè)一個(gè)吸出來(lái)做測(cè)序。單細(xì)胞測(cè)序的成本大約是幾十萬(wàn)元。”徐訊說(shuō)。
為了增強(qiáng)我國(guó)在單細(xì)胞領(lǐng)域測(cè)序設(shè)備和配套試劑的自主研制能力，“十二五”期間科技部重點(diǎn)圍繞重大疾病基因組組學(xué)相關(guān)的技術(shù)與裝備進(jìn)行任務(wù)部署，在單細(xì)胞操縱、測(cè)序與實(shí)時(shí)成像，生物信息和計(jì)算以及組學(xué)生物大數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)與利用等方面進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)和布局。
“如今單細(xì)胞測(cè)序成本降至一毛錢(qián)，我們希望未來(lái)能夠到一分錢(qián)左右。”徐訊介紹，當(dāng)前，全球科學(xué)家已經(jīng)可以對(duì)心、肺甚至大腦等各類(lèi)組織細(xì)胞進(jìn)行高精度解析，中國(guó)科學(xué)家始終處于前列。
“在測(cè)序和分析的科研賽道上，中國(guó)一直處于第一梯隊(duì)。”詹啟敏說(shuō)，無(wú)論是人類(lèi)基因組、其他物種的基因組還是單細(xì)胞測(cè)序等其他測(cè)序領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者都為人類(lèi)解析生命本源提供了大量開(kāi)創(chuàng)性成果。
“我國(guó)高度重視生命組學(xué)技術(shù)的發(fā)展。”中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心前沿技術(shù)處副處長(zhǎng)田金強(qiáng)介紹，科技部圍繞功能基因組、蛋白質(zhì)組等相關(guān)技術(shù)進(jìn)行任務(wù)部署，組織科研力量圍繞涉及人體重要生理功能、早期胚胎發(fā)育、胃腸癌等相關(guān)基因組領(lǐng)域開(kāi)展重點(diǎn)研究。
科研的部署讓不同組學(xué)縱橫交錯(cuò)，為有關(guān)生命科學(xué)問(wèn)題提供不同視角的解析和證據(jù)。“以腫瘤為例，隨著人們對(duì)腫瘤細(xì)胞認(rèn)識(shí)的深入，人們?cè)桨l(fā)意識(shí)到要將測(cè)序數(shù)據(jù)與其他方式得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合判斷。”詹啟敏說(shuō)，利用人工智能等信息技術(shù)，從更多視角深入認(rèn)識(shí)腫瘤和生命活動(dòng)是未來(lái)方向。
在此基礎(chǔ)上，腫瘤治療方法正在變得精準(zhǔn)而多元。以我國(guó)多發(fā)的食管鱗癌為例，基因測(cè)序能幫助患者找到適合的療法。“把食管鱗癌精準(zhǔn)分成不同亞型后，癌癥患者可通過(guò)取樣測(cè)序分析，在鉑類(lèi)藥物、細(xì)胞周期抑制劑、癌基因信號(hào)通路抑制劑、PD1（程序性死亡受體1）抗體等各類(lèi)療法中找到適用的藥物。”詹啟敏說(shuō)。
生命“解碼”愈高清，精準(zhǔn)治療愈可行。基因治療、細(xì)胞治療、基因編輯技術(shù)等逐漸達(dá)到臨床要求，用于復(fù)雜難治型疾病的治療。基于核酸藥物、基因技術(shù)的新療法、新突破不斷推進(jìn)。12月8日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首款CRISPR（基因編輯技術(shù)的一種）基因編輯療法用于治療鐮狀細(xì)胞病。
在我國(guó)，國(guó)家層面的支持也始終緊跟時(shí)代步伐。田金強(qiáng)介紹，2022年科技部啟動(dòng)相關(guān)項(xiàng)目，主要圍繞“生命組學(xué)、基因操控、生物治療”等發(fā)展方向進(jìn)行任務(wù)部署，生命組學(xué)聚焦組學(xué)大數(shù)據(jù)獲取、分析、交互等技術(shù)與裝備的研發(fā)，不斷提升研究的維度、精度和深度。
未來(lái)萬(wàn)物皆可“測(cè)”
在學(xué)術(shù)領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)、阿爾法折疊、腫瘤疫苗、基因靶向藥物……以人類(lèi)基因組計(jì)劃為起點(diǎn)，生命科學(xué)領(lǐng)域誕生了一個(gè)又一個(gè)時(shí)代“新星”。
生活中，基因溯源、藥物敏感預(yù)測(cè)、本底基因護(hù)膚指南甚至為高空墜下的煙頭溯源等都是基因技術(shù)展露身手的場(chǎng)景。
我國(guó)在生命組學(xué)領(lǐng)域具備了一定研發(fā)的能力。田金強(qiáng)介紹說(shuō)，基因測(cè)序儀實(shí)現(xiàn)了核心技術(shù)自主可控，在通量、質(zhì)量、速度、性?xún)r(jià)比等方面與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手并駕齊驅(qū)；基于高密度、大視場(chǎng)芯片及高通量測(cè)序的空間組學(xué)技術(shù)處于國(guó)際領(lǐng)先地位；蛋白質(zhì)組研究一直走在世界前列；單細(xì)胞測(cè)序設(shè)備基本實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)化……
面向未來(lái)，人們對(duì)生物與信息技術(shù)的加速融合寄予厚望。“在三維成像、虛擬現(xiàn)實(shí)等技術(shù)的支撐下，或許將來(lái)可以親眼看到納米級(jí)生命大分子之間的相互作用。”詹啟敏說(shuō)，超分辨可視化的前沿技術(shù)正在路上，獲得基因序列只是初步了解，如果能夠親眼看到自己一段一段基因的“動(dòng)作”，甚至看到蛋白分子與它們的動(dòng)態(tài)“交流”，將有利于形成更具象的認(rèn)知。
新科技的浪潮奔涌而來(lái)。它們廣泛融合、碰撞創(chuàng)新，一日千里的發(fā)展勢(shì)頭推動(dòng)著科技創(chuàng)新一路向前。“一些重要裝備的核心零部件和關(guān)鍵原料的研發(fā)和生產(chǎn)能力仍有待提高。”田金強(qiáng)坦言。
一切科技創(chuàng)新都是為了讓人們更好地享受基因技術(shù)帶來(lái)的健康紅利。下一個(gè)20年，基因技術(shù)會(huì)像信息技術(shù)、電力技術(shù)一樣普及嗎？
“盡管基因測(cè)序設(shè)備目前還是科研機(jī)構(gòu)或醫(yī)院才用得起的設(shè)備，但技術(shù)的進(jìn)步會(huì)以社會(huì)需求為驅(qū)動(dòng)，我相信家用型的基因檢測(cè)終端應(yīng)該很快會(huì)出來(lái)。這在技術(shù)上已經(jīng)是可以實(shí)現(xiàn)的。”徐訊說(shuō)。
有了家用基因測(cè)序儀，人們不僅可以及時(shí)地在秋冬季感染高峰時(shí)及時(shí)檢測(cè)傳染源，避免濫用抗生素，還可以做很多有趣的事情，比如認(rèn)識(shí)郊野公園中的很多物種，測(cè)一測(cè)餐桌上的牛肉品種……
生命“解碼”在路上
普通人離基因技術(shù)越來(lái)越近，但對(duì)于人類(lèi)基因組計(jì)劃的親歷者和繼承者們，仍有一個(gè)終極問(wèn)題令他們魂?duì)繅?mèng)縈。“生命的本源問(wèn)題，至今沒(méi)有答案。”詹啟敏解釋說(shuō)，同一個(gè)受精卵細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)育成不同的組織細(xì)胞，基因表達(dá)的次序與時(shí)空存在一定的關(guān)系，但至今是個(gè)謎。
為了揭開(kāi)謎底，時(shí)空組學(xué)技術(shù)近些年發(fā)展起來(lái)。“國(guó)際同行2018年發(fā)明相關(guān)的技術(shù)，我們也沒(méi)有落后。”徐訊介紹，華大基因創(chuàng)新地把噴墨打印技術(shù)應(yīng)用于測(cè)序芯片上，實(shí)現(xiàn)了時(shí)空組學(xué)技術(shù)的高通量、高分辨率和大視場(chǎng)，并基于該技術(shù)成功繪制了全球首個(gè)小鼠胚胎發(fā)育時(shí)空?qǐng)D譜，實(shí)現(xiàn)了對(duì)蠑螈大腦受損后恢復(fù)完整的這一過(guò)程中，基因表達(dá)的時(shí)間和空間變化的詳盡記錄等重要突破。
時(shí)空組學(xué)技術(shù)是不是人類(lèi)解碼“生命天書(shū)”的最后一塊“拼圖”？這項(xiàng)技術(shù)在未來(lái)二十年將為人類(lèi)生命健康帶來(lái)哪些突破性進(jìn)展？我們將拭目以待。
（視覺(jué)中國(guó)供圖）
