科技日報記者 劉霞

2017年，全球首款嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法Kymriah獲批，猶如一束曙光劃破腫瘤治療的長夜，正式開啟了“活體藥物”的新紀元。如今，這項顛覆性技術正在以驚人的速度改變癌癥治療市場版圖。市場研究顯示，CAR-T療法市場規模今年將突破110億美元，到2034年更有望飆升至1900億美元，展現出巨大的發展潛力。

然而，傳統CAR-T療法仍面臨制造周期長、生產成本高等劣勢。這些瓶頸催生了更具革新性的體內CAR-T療法。

英國《自然》雜志在近期的報道中指出，包括諾獎得主團隊、生物技術新銳與傳統制藥巨頭在內的多方角色，已在體內CAR-T療法這一領域展開競賽，首批人體臨床試驗業已啟動。若安全性和療效獲得驗證，這場“體內革命”或將重塑整個細胞治療行業格局。

體內改造優勢明顯

現有CAR-T療法依賴復雜的體外改造流程：醫生先從患者體內提取T細胞，在實驗室進行基因改造，使其表達能識別癌細胞特定抗原的CAR，再培養擴增，然后回輸到患者體內發揮抗癌作用。

但這種模式不僅耗時長達數周，單次治療費用更是高達50萬美元。由于技術要求嚴苛，全美僅有200多家醫療機構能開展此項治療。

體內CAR-T療法則通過病毒載體或納米顆粒等“智能快遞員”，直接將CAR基因送達患者體內T細胞。這種“現制型”治療模式大幅簡化了流程，降低了成本。

在安全性方面，體內療法也展現出獨特優勢。首先其規避了體外培養可能導致的細胞污染風險。其次省去了傳統治療前的化療環節——清除原有T細胞，為改造后的CAR-T細胞“清場”，避免由此引發的感染等副作用，使更多體弱患者也能受益。

兩種“快遞”各顯神通

在體內CAR-T療法領域，當前全球生物醫藥企業為實現CAR蛋白基因的精準遞送，主要形成兩大技術陣營：病毒載體與納米載體。前者采用經基因改造的慢病毒載體作為“特洛伊木馬”；后者則運用脂質納米顆粒作為“分子快遞員”。

美國Interius生物醫藥公司正在測試靶向T細胞和自然殺傷細胞表面蛋白的專有病毒載體。截至今年2月底，公司已招募3名非霍奇金淋巴瘤患者。數據顯示，前兩例接受低劑量治療的患者未見明顯療效，但第三例接受高劑量治療的患者在用藥6天后，體內有害B細胞數量幾乎被清除殆盡，且抑制效果保持了3個月。

西雅圖Umoja生物醫藥公司開發出能同時靶向T細胞表面3種受體的慢病毒載體。動物實驗表明，這種多靶點策略比單一受體靶向更接近T細胞自然激活的過程。目前該公司正在中美兩地同步開展臨床試驗。

全球制藥巨頭阿斯利康5月20日宣布完成對比利時新興企業EsoBiotec的收購，交易總價值達10億美元。EsoBiotec擁有特色的工程納米抗體慢病毒平臺，多發性骨髓瘤臨床試驗首例受試者在接受治療一月后，體內已檢測不到癌細胞。

由CAR-T先驅布魯斯·萊文和諾貝爾獎得主德魯·韋斯曼聯合創立的Capstan醫藥公司，正嘗試用納米顆粒替代傳統病毒載體，將CAR蛋白的RNA運送到T細胞內。這種方案安全性優勢顯著：一旦出現不良反應，停藥后CAR蛋白可在數日內快速清除。

美國馬薩諸塞州Orna醫藥公司則開發出了能同時靶向T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的多功能納米顆粒，它能像精準投送藥物的特種部隊，完成任務后便悄然撤離。

在挑戰中穩步邁進

盡管技術前景可期，但體內CAR-T前進之路仍面臨不少“攔路虎”。美國哥倫比亞大學米歇爾·薩蒂萊恩教授指出，當前最大的技術難點在于如何在準確的時間、精確的位置，將CAR基因準確送達目標細胞。

美國威斯康星大學醫學與公共衛生學院克里斯蒂安·卡皮特尼教授解釋道，體外CAR-T可通過嚴格質檢排除風險細胞，但體內療法就像射出后無法修正的箭，難以進行安全篩查。

《柳葉刀》雜志報道則指出，如何讓體內CAR-T細胞持續發揮作用，則是優化療效的另一個關鍵問題。

更重要的是，與體外CAR-T療法類似，體內CAR-T療法從臨床前成功過渡到臨床環境，還需要克服轉化障礙，跨越監管門檻。美國食品和藥物管理局與歐洲藥品管理局等監管機構要求，病毒和納米載體在獲得批準前必須遵守嚴格的質量、安全性和有效性標準。

盡管挑戰重重，但業內專家普遍認為，這些技術難題正在被逐個攻克。隨著遞送技術的精進和監管框架的完善，細胞治療領域有望迎來質的飛躍。