科技日報記者 張佳星 策劃 劉恕 李坤

“新一輪創新藥物研發國家科技重大專項即將啟動。”在日前召開的774次香山科學會議上，中國工程院院士張伯禮表示，上一輪“重大新藥創制”國家科技重大專項促成我國醫藥產業發展實現“三步走”，助推我國從制藥大國走向制藥強國。然而，跨國大藥企研制的新藥銷售額動輒超過100億美元，相比而言，中藥新藥的創新性和銷售規模仍存在不小差距。

數據顯示，經過上一輪重大專項的大品種培育，銷售額過億元的中藥品種達500多個，但超過50億元的不足10個。

中醫藥創新是重大新藥創制的重要組成部分。長期以來，由于缺少國際認可的診斷與臨床證據，中醫藥療效和作用機制常被稱為“黑箱”，處于雖有效卻“道不明”的尷尬境地。

面對國際通行的“游戲規則”，如何走出一條現代中醫藥科研范式，把中藥療效講清楚？能否打造一個“百億”新藥單品？帶著這些問題，科技日報記者進行了采訪。

中醫藥作用機理仍是“霧里看花”

近年爆火的安宮牛黃丸被認為可“救急癥于即時，挽垂危于頃刻”，其2024年銷售額約60億元。該藥由牛黃、麝香、犀角、珍珠等11味藥材制成，但與化學小分子藥物不同，這11味藥材到底誰是“主角”難以明晰。

“中藥復方中含有多種活性成分、作用體內多個靶點。”軍事醫學科學院軍事醫學研究院教授張永祥說，從一對一到一對多、多對一，再到一級二級三級的連鎖反應，中藥復方作用機理無法通過單基因對應單靶點的方式解析，需要復雜“網絡”實現映射。

中醫理論認為，牛黃能清心火，而心火旺引起驚厥等急性發作疾病。但心火是什么樣、“旺”又體現在體內哪些物質過剩，這些問題沒有明確答案。

“對于中醫藥而言，單基因—單靶點—單個藥物的研發理論與技術體系存在較大局限。”中國藥科大學藥學院教授郝海平表示，中藥復方通過多成分多靶標協同效應發揮整體調節作用，但究竟何種成分、何種靶標，以及各成分間、靶標間如何協同整合等問題仍是“霧里看花”。

“回答這些問題需要深入開展中藥復方藥理學研究。”張永祥表示，由于缺少有效技術和方法，中藥復方的作用機制研究推進緩慢。

1999年10月，中藥復方973項目“方劑關鍵問題的基礎研究”啟動，項目遴選六味地黃方、大川芎方等5個中藥復方開展作用原理研究，試圖用“現代生命科學的語言體系”講清楚古老藥方起效的緣由。例如，從神經內分泌免疫調節網絡機能平衡的角度研究六味地黃方的藥理作用機制；從調節神經、血管、血液紊亂的角度研究大川芎方……然而，受限于技術手段難以深入分子靶標層面，“古今通譯”較難實現。

中藥機制不清、有效成分難聚焦于具體分子等與現代醫學不相匹配的特點限制了其更廣闊的發展前景。

“中藥復方作用機制重大科學問題的研究是提高新藥研發水平的重要前提。”張永祥說，揭示中藥復方的科學內涵需要創新思路和技術方法。

近年來，隨著基因組學、蛋白組學、表型組學研究的發展，以及人工智能技術的介入，各類尋求治療表型和微觀分子內在關聯的網絡模型、分子系統逐漸發展起來。

“人體有200多種不同的細胞類型和30萬億至40萬億個細胞，復方中藥可能是通過跨多種組織和細胞的復雜調控機制發揮作用。”中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員王前飛認為，在高通量單細胞測序等前沿技術的支撐下，理解臨床療效背后萬億級細胞之間及其與人體微環境所組成的“中藥細胞生態”是研究中藥作用機制的關鍵之一。聯合多組學和人工智能解析“中藥細胞生態”，有望在完整機體與分子和通路的作用機制之間架起橋梁，從微觀到整體解析中藥作用機理。

尋找打開“黑箱”的鑰匙是中醫藥現代化過程中的基礎性、前提性工作。“未來，應用AI技術并結合臨床進行研究，有可能逐步解決中藥復方中多成分復雜的相互作用問題。”張永祥說。

中藥療效評價需要“金標準”

去年，一項發表在《柳葉刀》的中藥臨床試驗再次讓業內感受到，建立自己的中醫藥評價標準刻不容緩。20多年醫患中口碑不錯的中風醒腦液在雙盲、隨機臨床試驗中卻顯示無效。

“現行的西醫療效評價方法并不適合中醫藥領域，這已逐漸形成共識。”河南中醫藥大學教授李建生認為，應在科學應用西醫評價方法基礎上，建立完善適宜于突出中醫藥特色優勢的評價體系及方法。

事實上，中醫藥現代化的征程已前行近30年。

1996年，當時的國家科委明確提出中藥現代化發展整體戰略構想，試圖通過支持1到2個中藥現代化制劑進入美國市場，撬動中醫藥走向國際，但至今仍沒有一個中藥通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準。

2016年，FDA批準開展的國際多中心三期臨床試驗結果公布，天津天士力公司研制的復方丹參滴丸的安全性、有效性得到進一步驗證。然而，9年過去了，FDA多次要求補充試驗，仍未批準其上市。除了復方丹參滴丸，當時遴選的桂枝茯苓膠囊等7個中藥品種均未叩開FDA大門。

“中藥制劑適用于特定中醫證候的患者，證候在客觀上量化困難，因而在臨床試驗設計中通常規避了‘辨證’這一環節。”王前飛解釋，這導致針對特定證候的中藥被用來治療西醫名下混雜的、多種多樣證候的患者人群，最終得出療效欠佳甚至無效的評價結果。

無論化學藥、中藥還是生物藥，安全有效才是關鍵。而臨床研究是評價療效和安全性的“金標準”。但問題是，臨床研究中什么樣的評價指標體系能夠體現中藥臨床療效，什么樣的過程設計能夠突出中藥“辨證施治”的特點？

2019年，《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》首次提出構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合（以下簡稱“三結合”）的中藥注冊審評證據體系。國家藥品監督管理局隨后發布多項指導原則，推動該體系的完善與實施。

“三結合”評價體系在實踐中逐漸獲得業內認可。今年全國兩會期間，由6位院士、10位國醫大師參與起草的《“三結合”注冊審評證據體系的定位及“人用經驗”價值取向的專家共識》發布。共識明確，“人用經驗”需在長期臨床實踐中積累，應具有規律性、有效性和可重復性，可從癥狀、證候、疾病3個維度評價。該共識為中醫藥療效評價進一步厘清了困惑，推動“三結合”評價體系走向完善，有望成為中藥評價的“金標準”。

“接下來要進一步明確什么數據可以作為人用經驗，不能是幾個臨床數據拼湊起來，應該有相關的細則和標準。”張伯禮說，構建“三結合”評價體系是未來中藥尤其是復方藥物創制過程中需要解決的重要問題。

中醫藥研發呼喚融合創新范式

君臣佐使、禁忌配伍，中醫藥的復方智慧并非與生俱來。

從“神農嘗百草”到李時珍編著《本草綱目》，中藥在幾千年的歷史長河中從單味草藥發展到數以萬計的復方藥方。獲得諾貝爾獎的青蒿素、大幅提升白血病治療有效率的三氧化二砷等原創新藥均來自中藥古方。

“這些原創藥物是經過幾十年篩選出來的，要解開經典名方的分子機制、發現復雜體系中的藥效物質確實有難度。”中國醫學科學院藥用植物研究所所長孫曉波告訴科技日報記者，隨著人工智能、多組學技術、單細胞測序、多元分子探針等新技術的應用，中藥產業即將迎來突破的“前夜”。

孫曉波認為，在中醫配伍理論指導下，研發源于中藥有效成分組合、分子配伍的原創新藥，更適用于多因素、多靶點致病機理的復雜性疾病的治療。

中國醫學科學院藥用植物研究所構建了精準高效的化合物藥效團篩選模型，利用AI輔助發現藥物，已經上市轉化8個中藥新藥。

“人類積累的多組學、多維度的海量生物大數據完全可以為中藥創新所用。”作為生物芯片領域的開拓者，中國工程院院士程京“跨界”到中醫藥領域十余年。他介紹，為了“關聯”中藥多成分與機體靶標，他們團隊開發測試了超高效率的自動化“黑燈工廠”，可在10分鐘內評價6000個方劑。

“將中藥成分‘喂給’細胞后，我們‘打開’細胞對其進行分子層面的分析，對幾萬個基因進行測序解析，將所有的變化數據進行存儲分析。”程京說，基于這些數據，通過標準窮舉、藥效排序、多細胞系聯合等算法就能夠為中藥的多個有效成分鎖定“靶標網絡”。

“‘靶標網絡’的鎖定，將改善當前基于單靶點研發藥物所導致的療效不佳、毒性較大、存在耐藥性等問題。”程京表示，清華大學醫學系統生物學研究中心、中國中醫科學院廣安門醫院、北京博奧晶方生物科技有限公司等單位基于“靶標網絡”，針對慢性心衰研發的中藥復方藥物——黑黃赤珠飲，在關鍵細胞通路上的平均逆轉率可達93.96%，優于原方湯加桂枝湯的67.71%，相關臨床試驗正在推動中。

清華大學自動化系教授李梢則試圖在中藥作用的“黑箱”中建立一個“導航系統”，并推動形成了一個新的學科——人工智能驅動的網絡藥理學。“我們用深度學習等AI算法，構建表型、患者、藥物之間的多層次網絡關聯。什么病需要什么藥來治，可以自動生成‘導航路線’。”李梢說，高通量、網絡化、智能化為中醫藥現代化帶來新的解決方案。

“上一輪重大新藥創制專項中，中藥研究取得了長足進步，一批新藥研發技術取得突破，一流的平臺建立起來。”張伯禮表示，但要培育一個能夠經受住臨床和市場考驗的大品種必須解決臨床定位不清、藥效物質不清、作用機制不清、制藥過程不智、質量控制不強等問題。

對此，新一輪的創新藥物研發國家科技重大專項將如何布局？國家衛生健康委副主任、創新藥物研發國家科技重大專項技術總師曹雪濤院士指出，新一輪專項實施要發揮好舉國體制優勢，開展好有組織的科學研究工作。一方面要在中醫藥創新藥傳統研究中注入新的理念，應用更多新技術，尤其是大數據、Al技術，從中醫藥寶庫中挖掘、發現具有國際重大影響力的創新藥；另一方面在中藥復方的基礎上關注組合、分子配伍形成的新分子和新靶點，助力研發療效更好、安全性更高的新藥。

“重大專項在做好屬于中國人自己的原創新藥的同時，要形成新的研究范式，構建可持續發展的國家藥物創制體系，助力中藥新藥創制從經驗制藥向科學制藥跨越。”曹雪濤說。

【短評】

中醫藥“出圈”也需現代化“表達”

張佳星

俗話說，民族的就是世界的。但民族的如何能成為世界的？

火遍全球的《哪吒2》蹚出了一條可借鑒的路徑——根植中華傳統文化、借力頂尖科技、追求質量極致、收獲全球認同。

這條路徑同樣適用于蘊含著幾千年健康養生理念和實踐經驗的中醫藥學，即通過“守正創新、傳承發展”，在根植傳統的同時，以科技創新破題實現現代化“表達”和全球化“表達”。

首先，無論是《哪吒2》出圈還是中醫藥創新，首要任務都是以當下的表達方式打開傳統文化資源的寶藏。前者是讓觀眾感受中華傳統文化蓬勃生命力和獨有感染力，后者則是讓人民群眾享受中醫藥傳統文化的強大治愈力和健康照護力。

其次，二者均經歷過種種困局。中國動畫曾以“水墨”技法驚艷世界，但在時代浪潮中面臨藝術傳承與創新突破的雙重考驗；中醫藥承載著“治未病”的哲學智慧，但也出現過成分致癌、注射劑致命等問題。對于他們來說，講好中國故事，打一場漂亮的“翻身仗”正當其時。

再次，二者均“博采眾長”。《哪吒2》集結了包括三維掃描建模、物理引擎渲染、慣性傳感器陣列等在內的全國動畫公司最先進的特效技術。而“博采眾長”也正是當下中醫藥現代化的大勢所趨。組學技術、類器官技術、合成生物學技術等跨學科交融，自動化技術、人工智能技術、仿真模擬技術等跨領域融合，中醫藥創新不再是單單是中醫藥領域的事，更多的人、財、物匯聚起來，推進中醫藥的現代化。

基于上述三點共通之處，《哪吒2》的成功之道或許能為中醫藥創新提供有益借鑒——

多一些文化自信。例如，中藥人用經驗是在長期臨床實踐中積累的，具有可重復性等特點，其中蘊含著寶貴的安全有效性相關的信息。相較于目前普遍采用的動物試驗，更有可信性，可以用作評判依據。

多一些大膽創新。有了現代科技，中醫藥可能出現全新的形態和模式。從針灸、刮痧、湯藥、飲片等多種形態，足見傳統中醫藥極富想象力。未來，納米科技、緩釋技術、分子修飾等都有可能提高中藥的生物利用度和療效。

多一些堅守熱愛。一個創新藥從一張方子“孵化”而出，條件苛刻、鏈條長，急需科研人員以“十年磨一劍”的定力，勇闖“無人區”，充分挖掘和利用中醫藥寶藏，為人民生命健康保駕護航。

（視覺中國供圖）